Laura Belmont

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EMPAGLIFLOZINA Y FALLA CARDIACA

Desde hace un tiempo se ha estado investigando la utilidad del uso de algunos medicamentos antidiabéticos en la enfermedad en la falla cardiaca, así fue que se demostró la utilidad de inhibidores del contransportador-2 de glucosa (SGLT-2i’s) en la disminución de las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca. Los mecanismos de esto no han sido bien aclarados y el día de hoy les quiero comentar un articulo recientemente publicado al respecto. Les dejo el link del texto completo para los que quieran disfrutarlo en su versión original.

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.045691

Bajo la premisa de que un efecto diurético puede contribuir a los beneficios de los fármacos inhibidores SGLT-2, y, ya que el trastorno de la regulación de la homeostasis del sodio y del agua conducen a la congestión en la falla cardiaca y que la sobrecarga de volumen esta relacionada con la principal causa de consulta, hospitalización y la mortalidad misma por este padecimiento, los investigadores, se dieron a la tarea de evaluar los extensos efectos del uso de estos fármacos.

Así, en este estudio se aleatorizaron pacientes con diabetes y falla cardiaca crónica estable, a recibir placebo versus empagliflozina.

POBLACIÓN DE ESTUDIO: Pacientes con insuficiencia cardiaca estable, sin hospitalizaciones durante los 60 días previos, dosis estable de medicamentos durante al menos dos semanas, dosis de diuréticos estable durante cuatro semanas, según el cardiólogo pacientes en un estado de volumen óptimo, diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2, monitoreo regular en el hogar de la glucosa en sangre, TFGe ≥ 45 ml / min / 1,73 m2, 18 o mas años.

DISEÑO DEL ESTUDIO: Estudio cruzado, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, se administro empagliflozina de 10 mg o placebo combinado diariamente durante 14 días, seguido de un período de lavado de dos semanas y un cruce de 14 días de tratamiento con la terapia alternativa. Se aleatorizaron bloques permutados (por el Servicio de Investigación de Drogas del Hospital Yale-New Haven). Se realizaron mediciones de signos vitales, peso corporal, orina y sangre, se midieron neurohormonas, se determinó el volumen de sangre por dilución con albúmina I-131. Se uso un mismo esquema de hidratación en ambos brazos y recolección de orina guiada con ecografía. Tres horas después de tomar empagliflozina o placebo combinado, se administró bumetanida intravenosa; a las 6 horas, se midió el peso corporal. Después de dos semanas, los participantes fueron cruzados a la terapia opuesta.

Puntos finales: Evaluar los efectos diuréticos y cardiorenales agudos, primer día y a 14 días, de la empagliflozina.

Puntos finales primarios: Efecto natriurético de la empagliflozina tanto en monoterapia como en combinación con diuréticos de asa, definir si estos efectos natriuréticos agudos se traducirían en una reducción de volumen después de 14 días de terapia.

Puntos finales secundarios: Cambio en las neurohormonas dentro de los 14 días de la terapia; caracterizar efectos cardio-renales de la empagliflozina en pacientes con insuficiencia cardíaca.

RESULTADOS: Empagliflozina ocasiona aumento de 27 veces en la excreción de glucosa urinaria. la cual, alcanzó su punto máximo a las 3 horas y permaneció estable a ese nivel durante el resto de la visita de estudio (6 horas) no hubo evidencia de taquifilaxia o intensificación del efecto glucosúrico, ya que la dosis repetida produjo niveles máximos similares de excreción de glucosa tanto en el día 1 como en el día 14 (p = 0.43). La excreción de glucosa previa a la empagliflozina fue similar entre la empagliflozina y el placebo, independientemente del orden de aleatorización (p = 0,82). Los pacientes con una TFGe mas alta tuvieron una excreción de glucosa sustancialmente mayor que los pacientes con una TFGe mas baja (interacción (p = 0.001).

Se observó un efecto natriurético moderado con empagliflozina (p <0.001), con una mayor natriuresis durante el período de 3 horas después de la empagliflozina, tanto durante el día 1 (p <0.001) como en el día 14 (p = 0.02).

La natriuresis demostró un patrón temporal similar a la excreción de glucosa con el FENa de 3 horas más alto durante la visita del día 1, con aumento más sostenido en la visita del día 14. Sin embargo, no hubo atenuación significativa en FENa, con monoterapia entre la visita del día 1 y después de 14 días de terapia (p = 0,44). Además, la natriuresis fue mayor con empagliflozina en las visitas de seguridad del día 3 y día 7 (FENa = 2.4 ± 2.6% vs. 1.6 ± 1.6%, p = 0.041).

Después de la administración de bumetanida, se observó un efecto sinérgico significativo sobre la natriuresis en pacientes que recibieron empagliflozina tanto durante el día 1 (p <0.001) como en el día 14 (p = 0.008) visitas (Figuras 2 y 3). sin atenuación este efecto natriurético sinérgico después de 14 días de terapia con empagliflozina (p = 0,15).

No hubo diferencia en FENa entre los pacientes que recibieron empagliflozina (p = 0,74). La producción de orina (p = 0.001), balance neto de líquidos (p = 0.001), y la producción total de sodio (p = 0.03) fueron mayores con empagliflozina.

La tasa de filtración glomerular tiene menor influencia sobre el efecto natriurético de empagliflozina. Por ejemplo, entre pacientes que reciben empagliflozina, la glucosa acumulada excretada durante las visitas de estudio de 6 horas fue lineal relacionado con la tasa de filtrado glomerular (r = 0.61, p <0.001) pero la producción total de sodio no lo fue (r = 0.20, p = 0.24). En pacientes con TFGe <60 2 mL / min / 1.73m, la producción total de sodio no fue significativamente diferente a la de los pacientes con TFGe ≥60 ml / min / 1.73m2 (p = 0.36). 

La osmolaridad urinaria no aumentó significativamente con empagliflozina (p = 0.92), y solo hubo un pequeño aumento en osmolaridad total de orina (p = 0.04). 

Después de 14 días de terapia con empagliflozina se demostró mayor reducción en el volumen sanguíneo total (p = 0.035) y el volumen plasmático (p = 0.04) en comparación con el placebo.  El agua corporal total (p 0.001) y el peso disminuyeron (p 0.005). La eritropoyetina aumentó mas en pacientes que recibieron empagliflozina en comparación con placebo (p = 0.037). Los niveles séricos de potasio no fueron diferentes entre los períodos de empagliflozina y placebo (4.3 ± 0.5 mEq / L vs 4.3 ± 0.5 mEq / L, p = 0.51. La terapia con empagliflozina aumentó la excreción fraccional de ácido úrico (p <0.001), y el mayor efecto se observó sorprendentemente durante la terapia de combinación con diurético de asa (p = 0.001). Este efecto uricosúrico resultó en una reducción en los niveles séricos de ácido úrico.

No hay diferencia en el cambio en NT-proBNP entre la empagliflozina (-20.8, IQR -230.3 a 369.4 pg / mL) y los períodos de placebo (40.9, -316.4 a 382.9, p = 0.67).  

A pesar de una reducción en el volumen sanguíneo, no hubo activación detectable del sistema Renina Angiotensina Aldosterona con niveles estables de actividad de renina plasmática, renina total y aldosterona. No hubo diferencias en los biomarcadores inflamatorios probados, incluida la Proteína C Reactiva, IL-6, IL-10, IL-18, TNF-R1, TNF-R2 o GDF-15.

Cambios en la creatinina, cistatina, β2-microglobulina, aclaramiento de creatinina de seis horas y albuminuria, no difirieron significativamente entre 14 días de empagliflozina versus placebo. El cambio en la orina biomarcador de lesión tubular renal KIM-1 fue significativamente mejor durante la terapia con empagliflozina que durante el período de placebo. El NGAL en orina no fue significativamente diferente (p = 0,61) durante los períodos de empagliflozina versus placebo.

CONCLUSIONES

Existe un incremento de la natriuresis en el uso de emplalgiflozina sola que se potencia con la combinación con diuréticos. A diferencia del uso de diuréticos, los niveles de potasio, magnesio y ácido úrico se comportan mejor. Al parecer, existe un efecto natriurético no debido a diuresis osmótica, la disfunción renal tiene un efecto limitado en el efecto natriuretico. El efecto natriurético se mantienen en el tiempo de modo que permite una reducción del volumen plasmático. Esta contracción del volumen intravascular no genera activación secundaria del Sistema Renina Angiotensina Aldosterona, Sistema Nervioso Central y no causo hipotensión o taquicardia, así como no ocasiona elevación de marcadores de lesión renal.

Este estudio proporciona evidencia de que la empagliflozina funciona como terapia adyuvante a los diuréticos, esto los puede convertir en una mejor opción sobre las tiazidas, sin embargo, se requieren mas estudios para definir todos los mecanismo, los efectos a largo plazo, el uso con diuréticos orales y mayores dosis en intravenosos y en falla cardiaca aguda.

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